» » Вакцина от коронавируса и варианты не вакционного лечения (часть 2)

Заболевания

Вакцина от коронавируса и варианты не вакционного лечения (часть 2)

Читать Вакцина от коронавируса и варианты не вакционного лечения (часть 2)
Вакцина от коронавируса (Часть 1)

Белок SARS-CoV-2 S связывается с эпителиальными клетками носовой полости через рецепторы ACE2. При входе внутриклеточные сенсоры, TLR7 / 8 и RIG-I / MDA-5, подают сигнал для активации факторов транскрипции, IRF3 / 7 и NF-κB, а также продукции интерферонов типа I (IFN) и воспалительных цитокинов. IFN типа I играют решающую роль в адаптивном иммунном ответе и предотвращении распространения вируса, стимулируя другие иммунные клетки для производства воспалительных цитокинов, хемокинов и противовирусных ферментов. Однако, как SARS-CoV и MERS-CoV, SARS-CoV-2 может уклоняться от IFN типа I путем избегания, подавления индукции IFN и подавление передачи сигналов IFN. Недавно было доказано, что этот процесс уклонения является основным фактором, лежащим в основе развития тяжелых случаев COVID-19, и может стать важной целью для терапевтического вмешательства.

Как быстро обнаруживается?


В течение 1-2 дней после заражения SARS-CoV-2 локально реплицируется, что позволяет обнаруживать его с помощью ОТ-ПЦР из мазка из носа. Многие пациенты на этой стадии часто протекают бессимптомно, но все же очень заразны. Примечательно, что средняя вирусная нагрузка log10, превышающая 5-6 копий / мл, является независимым предиктором прогрессирования заболевания и смертности. В следующие 3-7 дней SARS-CoV-2 остается ограниченным верхними дыхательными путями у большинства пациентов с легкими симптомами, которые можно контролировать и лечить дома. Однако у некоторых пациентов вирус продолжает распространяться в дыхательные пути и легкие с клиническими проявлениями. SARS-CoV-2 проникает в газообменные части легких и поражает альвеолярные клетки. Распространение вируса ухудшается и ускоряется по мере того, как вирус распространяется в инфицированных клетках, высвобождается при лизисе и еще больше повреждает эпителий, что способствует проникновению в ткани.

Клеточный аппарат представляет вирусные пептиды от MHC I до CD8 + Т-клеток, что приводит к клональной экспансии и развитию клеток памяти, специфичных для SARS-CoV-2. CD8 + Т-клетки также способствуют очищению инфицированных клеток за счет индукции апоптоза через перфорин и гранзимы. В ответ на воспалительные реакции макрофаги, моноциты, нейтрофилы и лимфоциты борются с вирусом. Одновременно смертельные уровни воспалительного IFNα, IFNγ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNFα, TGFβ, CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10 и других составляют выпущен, способствуя цитокиновому шторму. На поздних стадиях заражения коронавирусами, включая SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2, цитокиновые штормы являются основной причиной прогрессирования заболевания, острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), системного воспаления, полиорганной недостаточности и в конечном итоге приводит к смерти. Противовирусный иммунный ответ имеет решающее значение для выведения вируса на ранних стадиях инфекции, но устойчивый и стойкий иммунный ответ может привести к массивной продукции цитокинов и повреждению тканей хозяина.

Примерно 14% пациентов с COVID-19 серьезно заболевают одышкой и затрудненным дыханием, а 5% попадают в критические состояния, включая дыхательную недостаточность, септический шок, полиорганную дисфункцию и недостаточность. Первое вскрытие пациента с COVID-19 показало накопление мононуклеарных моноцитов и воспалительных Т-клеток в легких, но с низким уровнем активных Т-клеток против SARS-CoV-2. В других тяжелых случаях COVID-19 наблюдались различные профили популяций клеток. Пациенты показали сходные общие уровни общих активированных Т-лимфоцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), особенно повышенные уровни CD4 + Т-клеток, лейкоцитов, нейтрофилов и снижение моноцитов, эозинофилов, базофилов, Treg, Т-лимфоцитов памяти и CD8 +.

Дополнительные исследования обнаружили повышенные концентрации IL-1β, IFN-γ и IL-6. После распознавания патогенного антигена и выздоровления часть Т-клеток памяти остается в легких, готовая к действию при вторичном воздействии или инфекции. Было доказано, что резидентные Т-клетки памяти имеют решающее значение для уничтожения вируса, поскольку исследование респираторно-синцитиального вируса человека (РСВ) показало, что они могут уничтожить вирус без помощи антител.

Переход между врожденным и адаптивным иммунными ответами имеет решающее значение для борьбы с инфекцией SARS-CoV-2 и зависит от взаимодействия CD4 + T-клеток с B-клетками для выработки специфических нейтрализующих антител. В предыдущих исследованиях сообщалось о специфических нейтрализующих антителах против белка S. Однако остается несколько вопросов относительно значимости антител к вирусному белку и перекрестной реактивности антител к другим распространенным коронавирусам, в частности между SARS-CoV и SARS-CoV-2, с идентичными структурными особенностями на 79,6%. Ответы антител выявляются в течение 1-2 недель после появления симптомов у большинства инфицированных лиц. В частности, IgM и IgA против SARS-CoV-2 были обнаружены в течение 1-й недели заражения, тогда как антитела IgG были обнаружены примерно на 14 день после появления симптомов. Недавние исследования показывают, что нейтрализующие антитела тесно коррелировали с тяжестью заболевания у пациентов с COVID-19, и ответы антител исчезли в течение нескольких недель после заражения.

Кроме того, нейтрализующий ответ антител у бессимптомных лиц снижался быстрее и оставался ниже, чем у лиц с симптомами. В случае SARS-CoV, как сообщалось, длительные специфические IgG и нейтрализующие антитела сохранялись в течение 2 лет после заражения, тогда как нейтрализующие антитела к MERS-CoV были обнаружены в течение 14-21 дней после начала заболевания. Корреляция между защитой от SARS-CoV-2 и других коронавирусов не подтверждена, и неизвестно, какие титры нейтрализующих антител необходимы для обеспечения полной защиты. Установление такой корреляции может помочь получить информативную информацию о вакцинации против COVID-19.

4. Варианты невакцинального лечения COVID-19


Сходства, обнаруженные между SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV, привели к быстрому пониманию его патологии, и текущие усилия сосредоточены на ускорении разработки терапевтических средств для COVID-19 путем перепрофилирования препаратов, которые уже используются. клинически доступны, включают новые технологии или укрепляют иммунную систему. Переназначение противовирусных препаратов, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами или в настоящее время исследуемых для лечения других вирусных инфекций, было популярным подходом к разработке терапии COVID-19 для его немедленной доступности в клинике, а недавно веклуры (ремдесивир) стали первый препарат, одобренный FDA для лечения COVID-19, за которым последовало разрешение на экстренное использование (EUA) моноклональных антител, бамланивимаба и казиримаба / имдевимаба. Противовирусные и химиотерапевтические агенты, используемые в текущих клинических испытаниях, непосредственно действуют на COVID-19, ограничивая репликацию вируса в клетках-хозяевах. Другой подход направлен на модуляцию иммунной системы для усиления с помощью клеточной терапии и лечения выздоравливающей плазмой или ингибирования воспалительных процессов, связанных с цитокиновыми штормами. Эти методы лечения нацелены на снижение бремени SARS-CoV-2 у пациентов, облегчение тяжелых симптомов и замедление прогрессирования COVID-19.

4.1. Ингибиторы РНК-полимеразы


Ремдесивир, первоначально разработанный для лечения инфекций Эбола, был первым противовирусным препаратом, одобренным FDA для лечения COVID-19 22 октября 2020 г. Он прекращает синтез РНК и подавляет репликацию генома SARS-CoV-2, который ранее проявлял противовирусную активность против SARS-CoV и MERS-CoV. Клинические испытания ремдесивира в рандомизированных плацебо-контролируемых группах лечения с участием 1062 пациентов улучшили время выздоровления некоторых пациентов с COVID-19 на поздних стадиях. Фавипиравир, аналог гуанина, ингибирует РНК-полимеразу и в настоящее время используется для лечения гриппа. Комбинация фавипиравира и интерферона-α (ChiCTR2000029600) или балоксавира марбоксила (ChiCTR2000029544) показала активность против SARS-CoV в клетках Vero E6, и в настоящее время проводятся рандомизированные клинические испытания для оценки их безопасности и эффективности. Другие противовирусные препараты, которые в настоящее время используются для лечения COVID-19, включают ингибитор нейраминидазы осельтамивир. Осельтамивир использовался для лечения вирусов гриппа A и B, поскольку им требуется нейраминидаза для высвобождения вируса в клетки-хозяева. SARS-CoV-2 не экспрессирует нейраминидазу, поэтому комбинированная терапия осельтамивиром вместе с ингибиторами протеаз показала свою эффективность.

4.2. Ингибиторы протеазы


Лопинавир (LPV) и ритонавир (RTV) являются ингибиторами протеазы, одобренными для лечения инфекции ВИЧ-1. Из-за низкой биодоступности при пероральном приеме LPV комбинируется с RTV для повышения растворимости лекарственного средства и улучшения противовирусной активности. Первоначально предполагалось, что LPV и RTV ингибируют 3-химотрипсиноподобную протеазу SARS-CoV и MERS-CoV, что предполагает их потенциальное использование для лечения COVID-19. LPV и RTV использовались в качестве тройной комбинированной терапии с ПЭГ-IFN-α и рибавирином или хлорохином / гидроксихлорохином при лечении COVID-19. Некоторые клинические испытания показали, что LPV / RTV не ингибирует протеазы SARS-CoV-2 (ChiCTR2000029308). Другими ингибиторами протеазы, перепрофилированными для клинических испытаний COVID-19, являются RTV в сочетании с ASC09 и дарунавиром, противовирусным препаратом, предназначенным для лечения ВИЧ / СПИДа (NCT04261907)

4.3. Ингибиторы слияния вирусов и клеток


SARS-CoV-2 использует рецептор ACE2, еще одну частую мишень в клинических испытаниях COVID-19, для проникновения в клетку-хозяина. Недавнее исследование in vitro показало, что растворимый человеческий рекомбинантный ACE2 (hrsACE2) резко снижает нагрузку SARS-CoV-2 в клетках Vero в зависимости от дозы. Арбидол, также известный как умифеновир, блокирует слияние вирусной мембраны с клеточной мембраной, а также слияние вирусной мембраны с эндосомой после эндоцитоза. При вирусной инфекции гриппа H1N1 он напрямую взаимодействует с вирусом, стабилизируя гемагглютинин (НА). При SARS-CoV-2 умифеновир препятствовал связыванию вируса и перемещению внутриклеточных пузырьков в клетках Vero E6, а также рассматривается как терапия COVID-19 в сочетании с ингибиторами протеаз.

Хорошо известные антималярийные и антиаутоиммунные агенты, хлорохин и гидроксихлорохин блокируют вирусную инфекцию, увеличивая эндосомный pH, чтобы ингибировать слияние мембран между вирусом и клетками человека-хозяина. Гидроксихлорохин, производное хлорохина, имеет фармакокинетические эффекты, аналогичные хлорохину, с меньшим количеством побочных эффектов.

Лечение гидроксихлорохином показало клиренс вируса у пациентов с COVID-19, а комбинированная терапия азитромицином усиливала противовирусный эффект. Кроме того, ряд клинических испытаний в Китае показал предельную терапевтическую эффективность гидроксихлорохина у пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19. Однако FDA предупредило об использовании хлорохина / гидроксихлорохина вне больницы из-за его серьезных рисков аритмии у пациентов с COVID-19 с артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью и хроническими заболеваниями почек в анамнезе, отклонив одобрение терапии COVID-19. Лечение хлорохином показало специфическое ингибирование репликации SARS-CoV, препятствуя гликозилированию рецептора ACE2, эффективно уменьшая количество копий SARS-CoV-2. Интересно, что ингибиторы рецептора ACE2, как было показано, увеличивают экспрессию рецепторов ACE2, что приводит к усилению проникновения вируса, ограничивая их клиническую пользу.

4.4. Противовоспалительные средства


Несколько иммуномодулирующих препаратов, регулирующих воспаление, проходят испытания на предмет их эффективности при тяжелой форме COVID-19. Цитокиновый шторм является решающим фактором смертности у пациентов с серьезными симптомами на поздней стадии COVID-19. IL-6 является ключевым воспалительным цитокином, уровень которого значительно повышен у тяжелобольных пациентов с COVID-19, а сигнальный путь рецептора IL6 / IL-6 (IL-6R) является многообещающей мишенью для облегчения воспалительных симптомов. Было показано, что тоцилизумаб, гуманизированное антитело против рецептора IL-6, одобренный для использования при ревматоидном артрите, эффективен против синдрома высвобождения цитокинов, связанного с терапией CAR-T клетками.

Тоцилизумаб связывается как с мембранными, так и с растворимыми рецепторами IL-6, подавляя сигнальный путь JAK-STAT и подавляя нижележащие воспалительные молекулы. Прием тоцилизумаба показал улучшение респираторной функции у пациентов с COVID-19 в течение нескольких дней. Сарилумаб, другой блокатор рецепторов IL-6, также ингибирует сигнальный путь IL-6, и в настоящее время проводятся клинические испытания для оценки его безопасности и эффективности у пациентов с COVID-19 с серьезными осложнениями. Ингибирование путей JAK-STAT с использованием ингибиторов JAK, одобренных для лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита, является еще одним потенциальным иммунотерапевтическим подходом к облегчению цитокинового шторма при COVID-19.

Барицитиниб подавляет киназную активность JAK1 и JAK2 и эффективно снижает вирусную инфекцию SARS-CoV-2, а ритуксолитиниб, другой ингибитор JAK1 и JAK2, показал некоторую эффективность в снижении тяжелого респираторного дистресса. Сообщалось о повышении уровня IL-1 у некоторых пациентов с COVID-19 [5], а блокирование IL-1 с помощью анакинры, антагониста рецепторов IL-1, ранее одобренного для лечения ревматоидного артрита, показало многообещающие результаты в снижении гипервоспаления и респираторного дистресса при COVID. -19 пациентов (NCT04324021).

Похожие новости


Здоровая беременность

Женское тело при беременности сильно меняется. Женщины подвергаются многим физическим изменениям во время беременности из-за гормонального всплеска. Когда плод растет и развивается, происходит несколько анатомических изменений с женским телом.

Сайт для беременных

Бесплодие и беременность - это сложные процессы, которые зависят от ряда факторов. Диагноз бесплодия это еще не конец!

Искусственное оплодотворение (ЭКО) – это второй шанс иметь ребенка.

Ваши недели беременности